课题组报道了铜催化剂存在下，N-甲氧基吲哚甲酰胺类化合物与亚硝基芳烃的脱甲醇N-N偶联反应，该反应以中等至优秀的收率构建了一系列具有脲结构的氧化偶氮类化合物。

  氧化偶氮类化合物因其用途广泛慢慢的受到研究者的关注。由于具有独特的化学和物理性质，氧化偶氮骨架存在于许多高能材料（图1）、天然产物和药物分子当中（图2）。因此构建氧化偶氮类化合物的方法有很多，如生物合成法，电催化或者纳米催化剂还原硝基芳烃，选择性氧化芳胺，以及利用芳香胺与亚硝基芳烃在I2或者Ag2O条件下的反应。尽管上述方法均能制备氧化偶氮类化合物，但其中仍存在一些不足，如需要添加化学计量的氧化剂、反应条件苛刻等问题，最重要的是均无法准确的合成含脲骨架的偶氮氧类化合物。近日，苏州大学纪顺俊教授课题组实现了铜催化下N-甲氧基吲哚甲酰胺类化合物与亚硝基芳烃的偶联反应，构建了一系列具有脲结构的氧化偶氮类化合物。该反应中常见铜盐-氯化亚铜催化剂显示了中等的催化效率，但对部分底物催化效率低下。在化学科学国际合作创新中心孙启明教授的协助下，利用原位合成法制备了介孔二氧化硅负载型纳米铜催化体系，解决了氯化亚铜催化体系对部分产物反应活性和反应效率低的问题。负载型纳米铜催化体系呈现出更为优越的催化效能及循环稳定性能，为多孔载体负载金属催化剂在有机合成中的应用提供了可借鉴的方法。相关成果在线发表于ChemSusChem（DOI: 10.1002/cssc.202300477）。

  近期，苏州大学纪顺俊课题组致力于开发过渡金属催化下N-甲氧基氨基甲酰基吲哚的转化反应，发现了铑催化剂作用下N-甲氧基甲酰胺基吲哚与碘鎓叶立德的[4+2]环化反应，合成了吲哚并喹唑啉骨架的化合物（Green Chem.2021, 23, 6337）。而在铜催化剂存在的条件下，N-甲氧基甲酰胺基吲哚与亚硝基化合物反应可得到含有脲类骨架的氧化偶氮类化合物（图3）。

  作者首先使用N-甲氧基-1-吲哚甲酰胺基1a与亚硝基苯2a为模板底物，通过条件优化确定了含有脲类骨架的氧化偶氮类化合物3aa的最优条件：1a(0.2 mmol),2a(0.5 mmol),CuCl(30 mol %), DCE (2 mL), Air, 60℃, 24 h。在此基础上，作者首先对吲哚环系上不同芳环取代的N-甲氧基-1-吲哚甲酰胺进行了拓展（图4）。结果发现吲哚环系的苯环上无论连有供电子基团还是吸电子基团，反应都能顺利发生。当吲哚2-号位、3-号位上连有甲基时，反应依然可以维持中等的产率；而在吲哚4-号位连接氰基时收率明显降低。作者推测是由于氰基的吸电子效应通过吲哚环系导致酰胺反应位点的活性降低，或者是氰基与铜催化剂的配位降低了催化活性而导致此结果。

  随后作者对取代的亚硝基化合物进行了底物拓展（图4），发现亚硝基芳环上的2、3、4-位被卤素取代后都能以中等的收率得到目标产物，表明取代位置对产率的影响不大。

  接下来，作者从构建具有生物活性的氧化偶氮化合物的方面出发，进行非吲哚类氧化偶氮的反应普适性研究（图4）。首先作者将吲哚环系改成吡咯环系，发现能以42%的收率得到目标产物。随后，作者又将吲哚环系换成了各种胺类化合物，发现无论是脂肪胺还是芳香胺，最终都能以中等至优秀的产率得到目标产物。直接将吲哚环系换成最简单的氨基，也能以中等的收率得到目标产物。有必要注意一下的是，这两种产物是一种生物活性分子，与O. Sterner从生物体内分离到的具有生物活性的氧化偶氮类化合物结构极其相似。最后，作者尝试将底物结构可以进行进一步衍生，将吲哚环系换为其他芳（杂）环，如噻吩环、呋喃环、苯环、萘环，发现反应都能够顺利发生，噻吩环、呋喃环、萘环收率中等，苯环类底物的反应效果比较差。

  结合相关文献，作者提出了该反应的可能机理（图5）：N-甲氧基-1-吲哚甲酰胺化合物1与氯化亚铜发生配位得到中间体A，经HXn脱除后得到中间体B，亚硝基芳烃与铜配位后得到中间体C，N=O键插入到N-Cu键形成中间体D，随后脱除甲氧基铜得到目标产物3，甲氧基铜在HXn作用下得到CuXn与甲醇，铜催化剂CuXn继续进入催化循环。

  至此，作者对上述反应进行了较为系统的考察，模块化实现了含有脲结构的氧化偶氮的化学合成。尽管如此，该催化反应还存在一些局限：一是部分底物（如4-氰基吲哚、苯甲酰胺类底物等）的反应活性较差，底物转化率和产物的产率偏低；二是催化体系中铜盐催化剂用量过大，且没办法回收循环，过程缺乏绿色经济性。

  为了解决这样一些问题，作者利用介孔二氧化硅限域超小尺寸铜催化剂代替铜盐催化剂，用于合成氧化偶氮类化合物，克服铜盐催化剂的催化局限。通过原位合成策略制备了介孔二氧化硅小球限域超小尺寸铜（Cu@MSN）催化剂（图6）。按照原料中的硅源计算，所制备的Cu@MSN催化剂的产率接近100%，电感耦合等离子光谱（ICP）测试表明催化剂中的Cu负载量为4.5 wt%。

  高分辨透射电镜表明，所制备的Cu@MSN催化剂具有球状相貌，尺寸约为50 nm，且二氧化硅小球中有着非常丰富的介孔孔道结构，平均孔径为3 nm左右（图6，A and B）。高分散的铜纳米粒子（平均粒径为2.6 nm左右）均匀地分布于MSN的孔道中，在MSN的外边缘不能观测到金属颗粒，表明铜纳米离子被完全限域在MSN的介孔内部。N2吸附/脱附测试表明，纯MSN载体的BET（Brunauer、Emmett and Teller）比表面高达727 m²/g，说明其有很丰富的孔道结构。引入铜纳米粒子后，比表面约下降14%，这归因于铜物种占据了MSN的部分介孔孔道，不过Cu@MSN仍然具有高达632 m²/g超大的比表面积，非常有利于底物和产物分子在催化剂中的吸附、转化和扩散（图6，C）。孔径分析表明，MSN和Cu@MSN均具有规则的介孔结构，平均孔径为2.9 nm，与透射电镜测试结果吻合 （图6，D）。作者利用X射线光电子能谱（XPS）对Cu@MSN催化剂中的Cu物种进行表征，结果发现在Cu@MSN催化剂结合能为934.3和954.1 eV处存在两个峰，归属于+2价的Cu的2P3/2和2P1/2的XPS特征峰，表明限域在MSN中的Cu物种主要为+2价铜。

  作者优先对Cu@MSN催化剂的用量对反应效率的影响做了考察（表1）。研究表明，Cu@MSN催化剂与CuCl催化剂中铜含量同样使用30 mol%时，使原料完全转化，负载铜催化剂需要12小时，而氯化亚铜需要20小时，并且Cu@MSN催化剂中铜含量为10 mol %时可使得原料完全转化。该实验说明Cu@MSN催化剂具有更高效的反应效率。

  作者还在相同反应条件下对比了Cu@MSN催化剂与CuCl催化剂的催化活性（表2）。作者选择了前期研究中反应活性较差，产物产率较低的底物分子作对比研究。在相同的反应条件下，Cu@MSN催化剂的催化效率要普遍高于CuCl催化剂，在制备3ad，3br与3bs的反应中尤为明显。值得一提的是，在4 mmol的放大量反应中，在相同的反应条件下，产率从50%可提升到80%，并且原料可以完全转化。作者觉得，负载铜催化剂催化性能的提升原因是Cu@MSN催化剂非常容易分散于反应溶剂中，形成类均相催化状态，同时催化剂具有超大的比表面积和高度分散的小尺寸铜纳米颗粒（暴露更多可接触的活性位点），非常容易实现对底物分子的快速吸附和富集，促进反应物在高活性的金属位点上的高频率转化。

  接着，作者通过延长反应时间至30小时，考察催化剂对转化率的影响（图7）。通过LC检验测试发现，随着反应时间的延长，Cu@MSN催化剂均能使受试底物100%转化，而普通的CuCl催化剂则最高仅为70%的转化率。

  最后，作者探究了负载型铜催化剂的循环使用性能。结果发现，Cu@MSN催化剂在循环使用十次后，产物3bh的产率几乎不变（图8）。通过透射电镜、XPS和元素分析测试，作者发现循环反应后的Cu@MSN催化剂中的Cu物种的尺寸、含量和负载铜催化剂的表面形貌与反应前几乎保持一致，表明作者开发的纳米介孔二氧化硅限域超小尺寸铜催化剂具有优良的循环稳定性。

  综上所述，纪顺俊教授、徐小平研究员和孙启明教授合作，利用廉价的铜盐催化剂实现了N-甲氧基-1-吲哚甲酰胺与亚硝基化合物的脱甲醇N-N偶联反应，成功构建了含有脲类骨架的氧化偶氮类化合物。基于对催化反应的优化，作者发展了高效的纳米介孔二氧化硅限域超小尺寸铜催化剂，相较于CuCl催化剂，其具有明显提升的催化活性，并有效解决了催化转化中部分底物转化率和产物产率低、催化效率差等问题，更实现了催化剂的循环利用，具备比较好的潜在应用价值。本研究工作为化学制备具有生物活性的脲类骨架的氧化偶氮类化合物提供了一种有效方法，并为纳米孔限域金属催化材料在精细有机合成中的应用提供了借鉴。

  这一成果近期发表在ChemSusChem（DOI: 10.1002/cssc.202300477）上。该论文第一作者为硕士研究生韩智鹏，通讯作者为孙启明教授、徐小平研究员与纪顺俊教授。论文中部分数据的复核由课题组硕士生戈珅完成。研究工作得到了国家重点研发计划（2022YFA1506000）、国家自然科学基金（21772138、22109110）、江苏省自然科学基金（BK20221356、BK20210698）和江苏高校优势学科建设工程（PAPD）等的资助。

  纪顺俊教授课题组自成立以来一直从事吲哚化学、异腈化学、硫/硒化学、有机功能光电功能分子的设计、合成及材料性能的研究等。目前课题组成员包含纪顺俊教授、徐小平研究员、蔡忠建副教授三位老师及两名博士、十六名硕士。

  徐小平，苏州大学材料与化学化工学部研究员、博士生导师。2007年获苏州大学理学博士学位，同年留校任教，加入纪顺俊教授课题组。目前的研究兴趣集中在催化剂及介质导向的高效和高选择性反应。主持完成国家自然科学基金面上项目一项、青年项目一项，作为第二参与人完成国家基金面上项目两项，完成江苏省省属高校自然科学基础研究项目、江苏省有机合成重点实验室开放课题各一项。以通讯作者身份在国内外核心化学期刊如Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Org. Lett., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., ACS Appl. Mater. Interfaces等发表论文七十余篇，参与的项目获得了包括教育部自然科学二等奖、江苏省科学技术进步奖二等奖、中国石油与化学工业联合会科学技术进步二等奖在内的部、省、市级奖项六项。